BMS-986504: resultados prometedores en tumores sólidos avanzados con deleción homocigota de MTAP

El nuevo compuesto selectivo contra el complejo PRMT5-MTA muestra actividad antitumoral duradera y un perfil de seguridad favorable en pacientes con MTAP-del, según datos presentados en ASCO 2025

Durante ASCO 2025 se compartieron los resultados actualizados del estudio clínico fase 1/2 CA240-0007, en el cual se evaluó el compuesto BMS-986504 en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan deleción homocigota del gen MTAP (MTAP-del). Este biomarcador identifica una vulnerabilidad sintéticamente letal que permite una terapia dirigida mediante la inhibición selectiva del complejo PRMT5-MTA, exclusivo de las células tumorales con pérdida de MTAP.

Diseño del estudio CA240-0007

El estudio CA240-0007 es un ensayo clínico de primera administración en humanos, que incluyó pacientes con tumores sólidos avanzados, irresecables o metastásicos, con deleción homocigota de MTAP y sin opciones terapéuticas con intención curativa.

La fase de escalamiento de dosis exploró siete niveles (50 a 800 mg diarios), seguida de una fase de expansión. Los objetivos incluyeron evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (DCR), duración de la respuesta (DOR), tiempo hasta la respuesta (TTR), seguridad, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD), esta última medida a través de los niveles plasmáticos del biomarcador SDMA.

Hallazgos principales

Hasta el 2 de diciembre de 2024, se habían enrolado 152 pacientes, en su mayoría previamente tratados con múltiples líneas terapéuticas. Los tumores más frecuentes fueron: cáncer de pulmón de células no pequeñas (n=34), adenocarcinoma pancreático (n=41), colangiocarcinoma (n=12) y mesotelioma (n=12). La mediana de seguimiento fue de 9,0 meses (IC 95%: 7,6-9,9).

Se observó una actividad antitumoral significativa:

• Tasa de respuesta objetiva (TRO): 23%
• Tasa de control de la enfermedad (DCR): 70%
• Mediana de duración de respuesta (DOR): 10,5 meses
• Tiempo hasta la respuesta (TTR): 4,6 meses

En cuanto a la seguridad, BMS-986504 fue bien tolerado, sin señales nuevas de toxicidad. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron principalmente de grado 1 o 2. Un 13% de los pacientes presentó toxicidades de grado ≥3 (grado 3: 12%, grado 4: <1%, sin eventos de grado 5).

Desde el punto de vista farmacocinético y farmacodinámico, se analizaron dosis entre 50 y 600 mg diarios. La exposición sistémica (AUC0-24) fue proporcional a la dosis entre 200 y 600 mg. La vida media fue de aproximadamente 24 horas. Se observó una reducción dependiente de la dosis de los niveles plasmáticos de SDMA, alcanzando una meseta con dosis de 400 a 600 mg.

Conclusiones

BMS-986504 continúa mostrando un perfil clínico alentador, combinando eficacia antitumoral duradera con una toxicidad manejable. El perfil farmacocinético y farmacodinámico respalda su administración diaria en dosis de 400-600 mg. Estos resultados refuerzan su potencial como terapia sintéticamente letal de primera clase para pacientes con tumores sólidos avanzados con deleción de MTAP, un subgrupo con necesidades terapéuticas aún no cubiertas.

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Referencia:

Arbour, K.C., George, B., Henry, J.T., et al. BMS-986504 en pacientes con tumores sólidos avanzados con deleción homocigota de MTAP (MTAP-DEL): Actualización clínica y primer informe de análisis farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) del estudio CA240-0007. ASCO 2025.