Ponatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica y mayor riesgo cardiovascular: una revisión de las estrategias de manejo.

Resumen

La introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa ha revolucionado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, mejorando enormemente el pronóstico y la evolución clínica de la mayoría de los pacientes. Se estimó que aproximadamente entre el 40 % y el 50 % de los pacientes tratados con imatinib requerirán tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda o tercera generación para lograr una respuesta óptima. La duración del tratamiento, el aumento de la supervivencia de los pacientes y el envejecimiento de la población que recibe inhibidores de la tirosina quinasa plantean la preocupación por las toxicidades a largo plazo, como un mayor riesgo cardiovascular y una mayor tasa de comorbilidades. Ponatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación muy potente que ha demostrado ser eficaz en pacientes con una amplia gama de mutaciones de ABL, incluida la T315I. El uso de ponatinib se asocia con una toxicidad vascular significativa, que incluye enfermedad arterial oclusiva periférica, cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares y tromboembolia venosa. Esta revisión analiza la toxicidad vascular del ponatinib y presenta un conjunto completo de pruebas para la evaluación de pacientes que requieren tratamiento con ponatinib. Además, se aborda el manejo de pacientes con factores de riesgo cardiovascular que reciben ponatinib. Finalmente, se describe la estrategia para establecer la dosis óptima de ponatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica.

Introducción

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno mieloproliferativo clonal que surge de células madre hematopoyéticas anormales que albergan una translocación cromosómica recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. La translocación da como resultado la formación de un cromosoma 22 corto, llamado cromosoma Filadelfia, y la generación del oncogén BCR::ABL1 en casi todos los casos de LMC. 1 , 2 El gen de fusión BCR::ABL1 se transcribe en un ARNm híbrido y se traduce en la proteína BCR::ABL1 con actividad de tirosina quinasa constitutiva y anormalmente alta.

El descubrimiento de los mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo y progresión de la LMC ha impulsado el diseño y desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Estos fármacos han revolucionado el tratamiento de la LMC, llevando a una mejora drástica en el pronóstico y el resultado clínico de la mayoría de los pacientes. El TKI de primera generación, imatinib, se introdujo en 2000. Desde entonces, la tasa de mortalidad anual en pacientes con LMC ha disminuido del 10 al 20 % al 1-2 %, 3 proporcionando así tiempo suficiente para que se desarrollen diferentes tipos de complicaciones. Se estimó que aproximadamente el 40 al 50 % de los pacientes tratados con imatinib requerirán tratamiento con un TKI de segunda o tercera generación para lograr una respuesta óptima. 4 , 5 Como los TKI de segunda generación son inhibidores más potentes de la tirosina quinasa BCR::ABL1 que el imatinib, todos ellos se han probado como terapia de primera línea y se ha demostrado que inducen respuestas citogenéticas y moleculares más rápidas en un mayor número de pacientes en comparación con el fármaco de primera generación. 6-12 Por lo tanto, existe un interés considerable en explorar el posible uso de los TKI de segunda generación en una población más amplia de pacientes. Sin embargo, se han reportado toxicidades a largo plazo, como un riesgo cardiovascular elevado, y estas preocupaciones podrían limitar el uso de los TKI, particularmente en subgrupos específicos de pacientes. 11 , 13 Además, la duración prolongada del tratamiento y la supervivencia de los pacientes resultan en el envejecimiento de la población que recibe TKI. En consecuencia, estos pacientes presentan mayores tasas de comorbilidades, como aterosclerosis y sus complicaciones, trastornos del metabolismo lipídico y de la glucosa, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión.

Ponatinib (Takeda/Incyte - Iclusig) es un TKI de tercera generación altamente potente, que puede inhibir una amplia gama de tirosina quinasas y ha demostrado ser eficaz contra todas las mutaciones conocidas de resistencia única de la quinasa ABL. 14 , 15 El fármaco puede ser necesario en pacientes adultos con una fase crónica, acelerada o blástica de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo con un TKI de primera o segunda generación y que no son elegibles para el tratamiento posterior con imatinib. Es importante destacar que, como el fármaco está diseñado específicamente con un triple enlace carbono-carbono, puede dirigirse a la mutación puntual T315I dentro del dominio de la quinasa de BCR::ABL1. 16 , 17 La mutación T315I se observa en aproximadamente el 20 % de los pacientes con LMC que han desarrollado resistencia a otros TKI, como imatinib, nilotinib, dasatinib y bosutinib. Hasta el momento, ponatinib ha sido el único inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) aprobado que ha demostrado una actividad clínicamente significativa contra esta mutación. Además, hasta el momento, solo se ha identificado la mutación T315M en el sitio de unión al ATP que confiere resistencia a ponatinib. 18

Thomas Sacha, Catalina Krawczyk

Facultad de Medicina de la Universidad Jagellónica, Copérnico, Cracovia, Polonia

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