La Inhibición de la Bruton Tirosin Kinasa: Un Viaje desde el Dr Bruton y la agammaglobulinemia ligada al X al Ibrutinib.

Introducción

En el campo de la medicina, pocas historias ejemplifican mejor el poder de la observación clínica y su capacidad para conducir a avances médicos trascendentales como la del descubrimiento de la tirosinasa de Bruton (BTK) y su posterior desarrollo como terapia contra la leucemia linfocítica crónica (LLC). Este viaje científico, que abarca más de siete décadas, comienza en 1952 con el Dr. Ogden Bruton, un pediatra que observó una deficiencia de anticuerpos en niños varones, a la que denominó agammaglobulinemia ligada al X (XLA) (3). Esta condición se considera la primera inmunodeficiencia descrita. En 1993, dos laboratorios clonaron de manera independiente el gen responsable de la misma, al que se denominó tirosinasa de Bruton (BTK) en honor a Bruton. (4, 5) Esto permitió la elucidación de su papel crucial en la señalización celular y en la función de las células B, piezas clave del sistema inmunológico humano.

El avance más significativo en la aplicación clínica de este conocimiento llegó en 2014 con la aprobación de ibrutinib, el primer inhibidor de la BTK, para el tratamiento de la LLC. Este inhibidor no solo ofreció una nueva esperanza para los pacientes con LLC, sino que también marcó un cambio de paradigma en el tratamiento de esta enfermedad, subrayando el potencial de la terapia dirigida. La innovación no se detuvo allí y, posteriormente, se aprobaron inhibidores de segunda generación como acalabrutinib y zanubrutinib, así como nuevas indicaciones para enfermedades autoinmunes.

Fundamento para el desarrollo de Ibrutinib

Los síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) incluyen una variedad de enfermedades de mortalidad variable, en su mayoría asociadas a células B, que plantean con frecuencia problemas diagnósticos y terapéuticos en la práctica hematológica. (6) La LLC es la leucemia crónica más frecuente del adulto y constituye el 30% de todas las leucemias en EE. UU. y Europa. (7) Un objetivo principal de la terapia dirigida es combatir las células cancerosas con más precisión y menos efectos secundarios.

La BTK, una proteína miembro de la familia de quinasas Tec, es una importante molécula de señalización del receptor de antígenos del linfocito B (BCR) y de las vías del receptor de citoquinas. El papel fundamental de la BTK en la transmisión de señales de activación es necesario para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B. En condiciones fisiológicas, cuando el linfocito B reconoce al antígeno a través de la sIg, las cadenas CD79A y CD79B reclutan y activan por fosforilación una serie de enzimas como LYN, SYK y BTK. La cascada de activación continúa con las fosforilaciones secuenciales de PLCγ2, MAP quinasas y AKT, posibilitando la translocación al núcleo de factores de transcripción como NF-κB, con el objetivo final de regular la proliferación, diferenciación y supervivencia del linfocito B. (8)

El ibrutinib es un potente e irreversible inhibidor de primera generación de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) (concentración inhibitoria 50% de 0.5 nM). Se une covalentemente a la cisteína 481, que se encuentra en el sitio activo de la enzima, produciendo la pérdida de su actividad cinasa. (9) Como resultado, genera una inhibición eficaz de la supervivencia de los linfocitos B neoplásicos. (2)

Se realizó un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado y abierto en el que se comparó ibrutinib con ofatumumab (PCYC-1112-CA) en pacientes con LLC en recaída o refractarios. La supervivencia libre de progresión (SLP) indicó una reducción estadísticamente significativa del 78% en el riesgo de mortalidad o progresión para los pacientes del grupo de ibrutinib (6).

Un efecto menos estudiado de la BTK es su efecto antiinflamatorio. Los modelos de sobreexpresión y caída han identificado que la BTK es esencial para la expresión de TNF a través de la estimulación de citoquinas, activando la señalización TLR4 y TLR7/8. En los macrófagos, se ha informado que BTK ingresa al núcleo, mediando la fosforilación de Ser-536 en la vía TLR7/8. BTK puede regular el TNF a través de sitios promotores de NF-κB y también regiones genéticas posteriores. Este estudio detalla el control de BTK sobre la producción de TNF y sugiere que esta vía podría tener el potencial de ser explotada para un efecto antiinflamatorio (9).

Paulina Vásquez Reyes y Daniel Iguasnia Portilla,

Unidad de Inmunología. Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres

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