Investigando la Distrofia Facioescapulohumeral.

20/06/2025

El día 20 de junio se celebra el Día Mundial de la Distrofia Facioescapulohumeral. Para conocer esta enfermedad y la investigación que se realiza en el Instituto, acudieron a Pilar Camaño, responsable de la Plataforma de Diagnóstico Molecular.

Desde el año 2000 realizan el estudio genético de la distrofia facioescapulohumeral tipo 1 (FSHD1) y son el centro de referencia nacional para esta enfermedad. Se trata de la tercera enfermedad neuromuscular más común en el adulto, después de la distrofia de Duchenne y la distrofia miotónica, con una prevalencia de 12:100.000. Esta distrofia se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que la descendencia tiene un 50% de probabilidades de heredarla, aunque existe entre un 10-30% de casos esporádicos, es decir, de novo. Es una distrofia muscular que muestra los primeros síntomas normalmente entre los 10 y los 20 años de edad y cuya evolución es progresiva, con afectación asimétrica del territorio facio-escápulo-humeral.

El defecto genético se localiza en el brazo largo del cromosoma 4. En esta región se encuentra un fragmento polimórfico compuesto por repeticiones genéticas en tándem de 3,3 kilobases, denominadas D4Z4 (de 1 a 150 repeticiones). Una persona sana tiene más de 10 repeticiones D4Z4, pero cuando ese fragmento tiene menos de 10 repeticiones y existe un entorno cromosómico permisivo en esa región, es cuando una persona tiene FSHD1.

Esta enfermedad tiene una parte genética, pero también otra parte epigenética, en la que entran en juego una serie de particularidades que propician el entorno cromosómico denominado permisivo, que permite que el gen llamado DUX4, que se encuentra en la última de las repeticiones, sea estable y se transcriba, siendo su proteína tóxica para la célula muscular. El gen DUX4 está activo en el desarrollo embrionario, pero luego se silencia en la edad adulta, es decir, se reprime su función mediante el mecanismo epigenético llamado metilación. Cuando se dan estas características (menos de 10 repeticiones y entorno permisivo), la metilación no funciona correctamente y eso provoca que el gen DUX4 se active.

Por otra parte, hay un 5% de pacientes que son negativos para la FSHD1, pero que presentan una clínica similar a los FSHD1. Estos pacientes tienen mutaciones, normalmente en el gen SMCHD1, que se encuentra en el cromosoma 18. La función de este gen es evitar que se active la región D4Z4 del cromosoma 4 mencionada anteriormente. Cuando hay mutaciones en este gen, no puede ejercer su función, lo que activa el gen DUX4 y causa la FSHD2. Esta conexión entre el gen SMCHD1 y la FSHD se descubrió en el año 2012.

En el laboratorio realizan el estudio genético de la FSHD1 mediante un método manual muy laborioso (extracción del ADN, digestión del ADN, electroforesis horizontal, Southern blot, hibridación y marcaje de la sonda, lavados de las membranas y revelado), y desde 2014 también realizan el estudio genético de la FSHD2.

Ser el centro de referencia nacional para la FSHD les ha permitido estudiar a más de 6.000 pacientes para FSHD1, tanto de hospitales como de centros privados nacionales e internacionales (Bélgica, Finlandia, Francia, Reino Unido, Irlanda, Malta, Portugal, Irán, Israel, Turquía, Nueva Zelanda, Perú, Los Ángeles –Estados Unidos–), siendo positivos casi el 50%; y más de 250 pacientes para FSHD2, siendo positivos el 38% de los casos.

Desde que comenzaron con el estudio de la FSHD en el laboratorio han participado en varios proyectos de investigación y han realizado trabajos colaborativos con otros grupos internacionales punteros en FSHD, que han culminado en 11 publicaciones relevantes sobre el estudio genético y las peculiaridades de esta enfermedad en sus distintos mecanismos patológicos.

La FSHD, en la actualidad, no tiene cura, pero en los últimos años ha habido un número creciente de ensayos clínicos para probar distintas moléculas cuya diana terapéutica es el gen DUX4, ya que, como se ha mencionado, es tóxico para el músculo. De cara a estos ensayos clínicos es muy importante que los pacientes tengan su estudio genético y estén bien caracterizados. Para ello también es esencial contar con un registro nacional de pacientes con FSHD. Han estado trabajando en este registro desde enero de 2022 (forman parte del Comité Científico de la Asociación FSHD-Spain), y este registro finalmente se creó y está operativo desde noviembre de 2024.

Por otro lado, desean mencionar a FSHD-Spain, la Asociación de pacientes con FSHD, cuya creación es bastante reciente (comenzó en 2017), y en cuyos distintos congresos nacionales han participado, desde el primero, que tuvo lugar en Burgos en 2018, hasta el más reciente, celebrado los días 4 y 5 de abril de 2025 en Madrid.

Poder colaborar en el diagnóstico de los pacientes con esta patología es muy importante para ellos y aporta un valor y una recompensa personal extra a su trabajo.

https://biotech-spain.com/es/articles/investigando-la-distrofia-facioescapulohumeral