Tratamento das Neoplasias Mieloproliferativas com Interferons Peguilados Fornece Perspectivas no Controle da Doença

Uma visão atual sobre o impacto terapêutico dos interferons peguilados nas doenças raras trombocitemia essencial, policitemia vera e mielofibrose 

 

As neoplasias mieloproliferativas (MPNs) são doenças crônicas do sangue que surgem quando as células-tronco adquirem mutações genéticas ao longo da vida e produzem quantidades excessivas de células sanguíneas (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou plaquetas) de forma descontrolada. Dentro do grupo de MPNs negativas para o gene de fusão BCR-ABL1, destacam-se as doenças raras trombocitemia essencial (ET), a policitemia vera (PV) e a mielofibrose (MF). 

Os interferons, pequenas proteínas envolvidas na sinalização celular, têm sido utilizados no tratamento de MPNs, pois podem exercer efeitos moduladores no sistema imunológico e nos mecanismos da doença. Inicialmente, o uso dos interferons foi limitado pelas dificuldades de administração e por efeitos adversos significativos. Contudo, muitos dos problemas foram resolvidos pela conjugação, através de uma ligação química, de um polímero biocompatível, o polietileno glicol (PEG), à estrutura do interferon, o que aumentou a estabilidade da proteína, prolongou seu tempo de atividade no organismo e reduziu os efeitos imunológicos negativos, tornando o tratamento mais tolerável. 

O uso de interferons peguilados em pacientes com MPNs combina benefícios importantes: controle da trombose e modificação do curso natural da doença. Esses efeitos são reforçados pela redução do alelo mutado (VAF), um marcador-chave na avaliação desses pacientes. A elevação do VAF está associada a piores desfechos clínicos, incluindo maior risco de trombose venosa e aumento na taxa de progressão para mielofibrose, reforçando a importância da redução desse marcador como objetivo terapêutico. 

Apesar do seu potencial clínico, o uso de interferons peguilados traz algumas limitações na prática clínica. Em uma análise retrospectiva de prontuários realizada em 42 centros americanos, envolvendo cerca de 1.400 pacientes com PV (idade média de 72,2 anos), observou-se ampla variação na utilização de terapias citorredutivas, de 10,1% a 100% entre os centros. Nessa análise, a terapia com interferons peguilados foi a menos adotada. Os efeitos adversos potenciais associados aos interferons foram citados como principal fator de resistência dos pacientes ao seu uso. Ainda assim, em adolescentes e adultos jovens, os interferons permanecem como a primeira escolha terapêutica, devido à ausência de genotoxicidade e carcinogenicidade, oferecendo maior segurança em tratamentos de longo prazo, especialmente em indivíduos com risco elevado. 

Em tratamentos prolongados, os interferons peguilados podem desencadear efeitos colaterais relevantes. Um estudo de seguimento de sete anos em pacientes com PV e ET tratados com peginterferon alfa-2a apontou fadiga, anemia, neutropenia e depressão como eventos adversos comuns. Esses efeitos tendem a ser mais intensos nos primeiros anos de tratamento, mas, mesmo com redução de intensidade ao longo do tempo, persistem em alguns pacientes. Além disso, novas toxicidades de grau 3 e 4, não relacionadas à dose administrada, surgiram em uma proporção significativa de pacientes após dois anos ou mais de terapia. 

Um dos avanços recentes no tratamento das MPNs é o uso de painéis genéticos mieloides para ajudar na seleção de terapias baseadas em informações mutacionais. No caso dos interferons, há estudos que sugerem que mutações coexistentes podem atuar como biomarcadores preditivos de resposta, oferecendo informações sobre os mecanismos de resistência ao tratamento. Por exemplo, pacientes que não atingiram resposta molecular completa apresentaram maior frequência (56% contra 30%) de mutações fora da via JAK/STAT e mostraram maior propensão a adquirir novas mutações durante o tratamento, indicando maior complexidade genética e maior resistência aos efeitos dos interferons. 

Para superar essas limitações, novas estratégias terapêuticas estão em desenvolvimento, entre elas as terapias combinadas envolvendo interferon. Um exemplo é a associação de interferon-alfa-2a com ruxolitinibe, que, no estudo de fase I/II RUXOPEG, demonstrou efeitos hematológicos e moleculares positivos em pacientes com MF. De maneira semelhante, o estudo COMBI-I avaliou essa mesma combinação em pacientes com PV e encontrou benefícios na resposta hematológica, redução da necessidade de flebotomias e diminuição do VAF da mutação JAK2 V617F. 

Uma das promessas do tratamento com interferons peguilados é a possibilidade de alcançar uma remissão hematológica duradoura, ou até mesmo um status de doença residual mínima (MRD), onde a carga de mutação no sangue periférico seria reduzida para níveis baixos ou indetectáveis, permitindo a descontinuação temporária do tratamento, como uma pausa terapêutica. A capacidade dos interferons de atingir células-tronco mutadas JAK2 V617F e outros progenitores hematopoiéticos oferece aos pacientes a chance de alcançar esse status, levando à redução do risco de progressão da doença. Em conclusão, os interferons peguilados têm o potencial de modificar o curso da doença nas MPNs, além de controlar trombose e progressão. No entanto, seu uso generalizado é limitado por efeitos adversos e pela necessidade de tratamento prolongado. Ainda que seu uso amplo seja limitado pelos efeitos adversos e pela necessidade de administração prolongada, os avanços tecnológicos, como a peguilação, melhoraram a estabilidade da molécula e reduziram a imunogenicidade, aumentando a tolerabilidade do tratamento. As terapias combinadas e a personalização do tratamento com base em biomarcadores genéticos oferece esperança de novas perspectivas para a otimização dos resultados clínicos, visando alcançar modificações duradouras da doença e melhorar a qualidade de vida a longo prazo.