915O – Inibidor de KRAS G12D HRS-4642 em pacientes com tumores sólidos avançados portadores da mutação KRAS G12D: estudo de fase I
Oncologia Brasil
23 out, 2025
HRS-4642 mostra segurança e tolerabilidade em tumores sólidos avançados administrado a cada duas semanas
O gene KRAS é um dos oncogenes mais frequentemente mutados em tumores sólidos, sendo KRAS G12D o subtipo predominante. Essa mutação representa um grande desafio terapêutico devido à ausência de sítios de ligação claramente definidos. O HRS-4642 é um inibidor altamente seletivo, de longa ação e não covalente de KRAS G12D. Realizou-se um estudo de fase I, primeiro em humanos, avaliando HRS-4642 em pacientes com tumores sólidos avançados portadores de KRAS G12D que falharam em terapias padrão, utilizando uma nova formulação do composto. O estudo incluiu fases de escalonamento de dose, expansão de dose e expansão por indicação, com administração intravenosa semanal (200–500 mg), a cada duas semanas (800 ou 1200 mg) ou a cada três semanas (1200 mg). Os desfechos primários foram segurança, dose máxima tolerada (MTD) e dose recomendada para fase II. Até 14 de março de 2025, 84 pacientes foram tratados, incluindo 38 com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC) e 24 com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), com mediana de duas abordagens terapêuticas anteriores. Durante a fase de escalonamento de dose, nenhum evento adverso limitante de dose foi relatado, e a MTD não foi alcançada. Eventos adversos de grau ≥3 relacionados ao tratamento ocorreram em 23,8% dos pacientes, sendo as mais comuns hipertrigliceridemias, neutropenia e hipercolesterolemia. Um paciente interrompeu o tratamento devido a evento adverso, e houve um óbito relacionado ao tratamento. A eficácia do tratamento variou de 20,8% a 33,3%, e a taxa de controle da doença de 76,3% a 100%, dependendo da dose e do subtipo tumoral. A mediana de sobrevida livre de progressão tumoral variou de 4,1 a 8,4 meses, e a mediana de sobrevida global de 7,2 a 13,7 meses. A meia-vida de eliminação do HRS-4642, incluindo a forma encapsulada, é de aproximadamente três dias, e alterações precoces do KRAS G12D circulante sustentam o esquema de administração a cada duas semanas. HRS-4642 foi bem tolerado em pacientes previamente tratados e apresentou atividade promissora em NSCLC e PDAC com mutação KRAS G12D, apoiando investigações futuras, inclusive em combinações terapêuticas.
Referências:
Bannoura SF, Khan HY and Azmi AS (2022) KRAS G12D targeted therapies for pancreatic cancer: Has the fortress been conquered? Front. Oncol.12:1013902. doi: 10.3389/fonc.2022.1013902
Xiong A, Zhou C, Zhang Y, et al. KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with KRAS G12D-mutant advanced solid tumors: A phase I trial. ESMO Congress 2025.
Escrito por Oncologia Brasil
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